日前，日本東芝公司宣布研發(fā)了一種新技術(shù)，能從1滴血中檢出13種癌癥，2020年起啟動(dòng)實(shí)證試驗(yàn)。公司還聯(lián)合東京醫(yī)科大學(xué)、國(guó)立癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)進(jìn)行產(chǎn)學(xué)研合作，希望數(shù)年內(nèi)投產(chǎn)。

1滴血檢測(cè)13種癌癥，就好比看到一點(diǎn)痕跡就能追蹤“兇手”，必須仰賴(lài)一種載體，如探案用的指紋，而東芝公司宣稱(chēng)的這一技術(shù)利用的是microRNA（微核糖核酸）。和探案需要指紋庫(kù)相似，利用microRNA辨識(shí)癌癥，也需要建立不同癌癥的特異性microRNA庫(kù)。

“癌癥患者有哪些特異性microRNA，這不是一對(duì)一的關(guān)系，而是一個(gè)組合，其中包含的種類(lèi)和出現(xiàn)的頻度需要建模以及算法分析，并在臨床實(shí)踐中不斷檢驗(yàn)和修正。”北京交通大學(xué)生命科學(xué)研究院教授、解放軍總醫(yī)院腫瘤中心實(shí)驗(yàn)室研究員朱運(yùn)峰表示，1滴血檢測(cè)13種癌癥不是簡(jiǎn)單的判斷題，因?yàn)?滴血中含有的腫瘤相關(guān)信息很少，需要信號(hào)放大，而在信號(hào)放大的過(guò)程中，因起始量很低常常會(huì)導(dǎo)致波動(dòng)范圍大，所以仍需要大量的臨床樣本試驗(yàn)與修正。

或告別蛋白質(zhì)標(biāo)志物1.0時(shí)代

“傳統(tǒng)的生命科學(xué)認(rèn)為，生命中功能分子的扮演者是蛋白質(zhì)，所以早年對(duì)腫瘤標(biāo)志物的研究主要關(guān)注的是蛋白質(zhì)，也就是我們常聽(tīng)說(shuō)的CA199、CA153等，臨床上用了大約30年左右。”朱運(yùn)峰解釋?zhuān)M管傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物在療效評(píng)價(jià)上有一定作用，但因?yàn)橛袑⒔话氲哪[瘤患者甚至一些病理確診的患者，體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)也在正常范圍內(nèi)，所以并不適用于腫瘤早期診斷。

如果說(shuō)蛋白質(zhì)類(lèi)腫瘤標(biāo)志物是腫瘤檢測(cè)診斷的1.0時(shí)代，那么在腫瘤診斷2.0時(shí)代，人們除了繼續(xù)尋找更準(zhǔn)確的蛋白標(biāo)志物之外，又開(kāi)始探索究竟什么樣的信號(hào)分子能夠更加準(zhǔn)確，甚至能夠更早檢測(cè)出腫瘤來(lái)。

“2003年人類(lèi)基因組計(jì)劃宣布初稿完成以后，出現(xiàn)了一個(gè)與學(xué)界預(yù)期不符的情況，人們認(rèn)為作為高等生物，人類(lèi)的基因應(yīng)有10萬(wàn)個(gè)左右，結(jié)果卻顯示只有2萬(wàn)個(gè)左右。”朱運(yùn)峰說(shuō)。那么，反差這么大是什么導(dǎo)致的呢？人們發(fā)現(xiàn)RNA的功效被大大低估了，之前被認(rèn)為只是“跑龍?zhí)?rdquo;，現(xiàn)在卻發(fā)現(xiàn)可作為功能分子廣泛參與生命過(guò)程的調(diào)控。

隨著對(duì)RNA再認(rèn)識(shí)的深入，RNA作為腫瘤診斷標(biāo)志物的潛力也逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。根據(jù)RNA片段的長(zhǎng)度不同，科學(xué)家們將堿基長(zhǎng)度在25個(gè)以下的RNA稱(chēng)為microRNA。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，microRNA在細(xì)胞調(diào)控過(guò)程中起到舉足輕重的作用。有的能夠促進(jìn)靶基因信使RNA的降解，有的能夠抑制靶基因信使RNA的翻譯……雖然個(gè)頭小，卻是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的“狠角色”。

一滴血中腫瘤信息少數(shù)據(jù)波動(dòng)大

“目前發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)microRNA有2000多種，其中部分已經(jīng)驗(yàn)證與腫瘤發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。深入研究這部分microRNA將有助于揭示腫瘤的發(fā)生機(jī)制，同時(shí)通過(guò)對(duì)腫瘤與microRNA庫(kù)的對(duì)應(yīng)關(guān)系歸納梳理，將得到對(duì)不同腫瘤進(jìn)行診斷的microRNA指紋。”朱運(yùn)峰說(shuō)，“比如要檢測(cè)13種腫瘤，那么將外周血中基于microRNA種類(lèi)和濃度的‘指紋圖’與每種腫瘤間對(duì)應(yīng)關(guān)系建立起來(lái)，也就是首先需要完成建模過(guò)程。”

朱運(yùn)峰表示，由于在建模過(guò)程采用的樣本量有限，基于此建立的模型與腫瘤診斷的對(duì)應(yīng)關(guān)系需要不斷優(yōu)化，隨著分析樣本量的增加在實(shí)踐中不斷修正。因此，一個(gè)模型的建立與完善是在大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上不斷“打磨”出來(lái)的。這樣對(duì)于13種癌癥的microRNA的分析判斷，需要對(duì)應(yīng)13種癌癥患者群的大規(guī)模案例分析。目前而言，東芝這一設(shè)備仍處于未經(jīng)權(quán)威部門(mén)授權(quán)、甚至未進(jìn)入臨床試驗(yàn)的階段，因此落地時(shí)間還未可知。

近些年來(lái)基于microRNA圖譜分析用于腫瘤的診斷，主要得益于microRNA在外周血中比較穩(wěn)定。這是因?yàn)閙icroRNA一方面能與蛋白質(zhì)形成復(fù)合物；另一方面，部分microRNA存在于外泌體中，這樣極大增加了其穩(wěn)定性。隨著商業(yè)化microRNA提取試劑盒技術(shù)的成熟和優(yōu)化，檢測(cè)靈敏度也得到了極大提高。但朱運(yùn)峰認(rèn)為，取血量越大得到的結(jié)果越穩(wěn)定，一滴血中腫瘤信息很少，會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)數(shù)據(jù)波動(dòng)較大。

腫瘤早預(yù)警，ctDNA“指紋”更有前景

如果說(shuō)microRNA檢測(cè)相當(dāng)于在壞人“埋雷”時(shí)就能發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)檢測(cè)類(lèi)似于“雷爆炸”時(shí)才發(fā)現(xiàn)，那么對(duì)于ctDNA（外周血腫瘤DNA）基于表觀遺傳學(xué)層面的探測(cè)相當(dāng)于在壞人買(mǎi)雷管、買(mǎi)火藥時(shí)就探測(cè)到了。

ctDNA是指腫瘤細(xì)胞DNA經(jīng)脫落或者當(dāng)細(xì)胞凋亡后釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。通過(guò)對(duì)其檢測(cè)，能夠溯源腫瘤細(xì)胞的來(lái)源，追蹤血液中腫瘤的蹤跡，所以是一種新型腫瘤標(biāo)記物。“DNA是遺傳信息的載體，而腫瘤細(xì)胞里的DNA卻發(fā)生了基因突變，腫瘤細(xì)胞死亡后，其DNA會(huì)釋放到細(xì)胞外基質(zhì)里，隨后被帶入血液中，這樣外周血中DNA攜帶的信息，可反映出體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的存在。”朱運(yùn)峰告訴記者。

腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是基因的變異，出現(xiàn)較多的是基因突變，然而突變不是一下子發(fā)生的，那么能不能對(duì)其進(jìn)行更早期的預(yù)判呢？朱運(yùn)峰解釋?zhuān)绊懟虻墓δ芤蛩匕▋蓚€(gè)方面，基因結(jié)構(gòu)的改變和表達(dá)量的變化，基因表達(dá)量受包括甲基化在內(nèi)的表觀遺傳學(xué)調(diào)控，因此探測(cè)致基因突變的DNA表觀遺傳修飾的變化，將能夠更早預(yù)警癌癥的發(fā)生，做到更早診斷和干預(yù)。

朱運(yùn)峰說(shuō)，相對(duì)于不同腫瘤的microRNA圖譜研究，ctDNA檢測(cè)所需的步驟更少，因在實(shí)際應(yīng)用中，環(huán)節(jié)越多意味著積累的偏差越大，所以基于ctDNA的分析在應(yīng)用上將更具有可行性，更便于臨床推廣。ctDNA檢測(cè)方法除了用于腫瘤的輔助診斷外，還可用于腫瘤患者治療過(guò)程中的療效評(píng)價(jià)。目前腫瘤的評(píng)價(jià)指標(biāo)，需要基于影像學(xué)檢查，這種檢查只能反映腫塊縮小與否，但無(wú)法反應(yīng)腫瘤的實(shí)質(zhì)，例如它的惡性程度到底有沒(méi)有改變、侵襲性如何等，但這種現(xiàn)象將會(huì)隨著ctDNA檢測(cè)技術(shù)的完善而改變。（張佳星 劉暢）

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