衰老是生命過程的必經(jīng)階段，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體受衰老影響最大的系統(tǒng)之一。目前，與腦衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退已成為老年人健康的巨大威脅。研究發(fā)現(xiàn)，衰老這一過程還伴隨著機(jī)體系統(tǒng)性炎癥的增加，但免疫系統(tǒng)是否在大腦自然衰老過程中發(fā)揮了哪些作用，目前尚不清楚。

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院劉強(qiáng)課題組利用正常人腦組織結(jié)合新型高通量手段，揭示了免疫與腦衰老的關(guān)系：自然衰老的大腦內(nèi)聚集的免疫細(xì)胞損傷神經(jīng)前體細(xì)胞，通過免疫干預(yù)清除衰老大腦內(nèi)的免疫細(xì)胞，能夠促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的存活并改善認(rèn)知功能。該研究成果于11月底在線發(fā)表于《自然·神經(jīng)科學(xué)》雜志。

衰老大腦中沉積大量免疫細(xì)胞

研究表明，自然腦部衰老伴隨著神經(jīng)發(fā)生關(guān)鍵區(qū)域——齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞數(shù)量的減少。在衰老大腦中，70%以上的新生神經(jīng)前體細(xì)胞無法存活和成長(zhǎng)為成熟神經(jīng)元，并且大腦認(rèn)知功能出現(xiàn)進(jìn)行性減退。

課題組通過比較年輕和年老人腦組織的免疫印記，發(fā)現(xiàn)以自然殺傷(NK)細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞隨著年齡增長(zhǎng)在人腦內(nèi)逐漸增加。“這些細(xì)胞大多位于腦內(nèi)齒狀回區(qū)域，并與神經(jīng)前體細(xì)胞鄰近。”劉強(qiáng)介紹，課題組還結(jié)合動(dòng)物模型深入探索，觀察到在整個(gè)生命的過程中，免疫細(xì)胞在大腦中逐漸沉積的過程。

在衰老的過程中，系統(tǒng)性炎癥會(huì)增強(qiáng)，比如血液里和炎癥有關(guān)的免疫因子會(huì)增多，免疫細(xì)胞比例會(huì)發(fā)生改變，但這些研究都只是針對(duì)大腦以外人體其他器官的研究。

過去十年間，國際上對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)炎癥的研究雖然已經(jīng)取得一些進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞在腦損傷后可以進(jìn)入到大腦中。但是在自然衰老這一特殊環(huán)境下，神經(jīng)炎癥是作為“旁觀者”還是“主動(dòng)參與者”目前仍不清楚，存在一系列亟待解決的問題：在衰老過程中，腦內(nèi)為何會(huì)有大量免疫細(xì)胞侵襲？衰老的大腦作為一個(gè)特殊的微環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞有何種影響？免疫細(xì)胞在腦衰老過程中具體發(fā)揮了哪些作用？

衰老大腦讓免疫細(xì)胞“敵我不分”

為了回答上述問題，課題組全面分析了衰老大腦內(nèi)免疫細(xì)胞的表型和功能。

結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序和蛋白質(zhì)組技術(shù)，課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，衰老的神經(jīng)前體細(xì)胞高表達(dá)包括白介素27(IL-27)在內(nèi)的多種衰老相關(guān)表型。通過基因編碼和譜系示蹤方法證實(shí)，這些免疫因子可以激活并擴(kuò)增腦內(nèi)聚集的免疫細(xì)胞。

“處于衰老狀態(tài)的細(xì)胞，會(huì)產(chǎn)生特定的細(xì)胞因子，IL-27就是一種屬于衰老相關(guān)表型的細(xì)胞因子。”劉強(qiáng)解釋，“我們通過發(fā)現(xiàn)衰老大腦修飾免疫細(xì)胞的器官特異性因子，也就是衰老細(xì)胞能夠產(chǎn)生哪些成分激活免疫系統(tǒng)，了解免疫系統(tǒng)如何被活化，從而研究如何干預(yù)免疫系統(tǒng)。”

通過這一系列的研究，課題組揭示了大腦衰老觸發(fā)免疫監(jiān)視的機(jī)制，以及免疫細(xì)胞對(duì)衰老相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能減退的具體影響。

此外，課題組通過RNA測(cè)序和免疫篩選等發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，衰老導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體I類分子(MHC-I)下調(diào)，造成免疫耐受缺失，從而在正常腦衰老過程中激活免疫監(jiān)視，導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞被以NK細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞清除。

劉強(qiáng)解釋說：“免疫細(xì)胞就像保衛(wèi)人體健康的士兵，它們通過細(xì)胞表面的‘自我識(shí)別分子’來識(shí)別敵友。MHC-I就是神經(jīng)前體細(xì)胞的‘自我識(shí)別分子’，衰老導(dǎo)致其中一些‘標(biāo)記’變得模糊或者消失，使免疫細(xì)胞自我識(shí)別能力下降，就會(huì)‘敵我不分’，清除它們認(rèn)為異常或者發(fā)生變化的細(xì)胞，從而損傷衰老大腦中的神經(jīng)前體細(xì)胞。”

“這些研究對(duì)深入理解炎性衰老，以及改善神經(jīng)修復(fù)和認(rèn)知功能，提供了新的預(yù)防及干預(yù)策略。”劉強(qiáng)表示，如果通過藥物或者抗體的手段，把腦內(nèi)的免疫細(xì)胞定點(diǎn)清除，有可能改善神經(jīng)再生和認(rèn)知功能，延緩腦衰老。

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