從讀博算起，程功已與蚊子和蚊媒病毒打了近15年交道。

研究過(guò)十幾萬(wàn)只蚊子的他，一直有個(gè)問(wèn)題縈繞在心頭：為何它們能將病毒傳播得如此之快。蚊子可以快速傳播瘧疾、登革熱、腦炎等疾病，短短半年就能讓一個(gè)城市疫情橫行。全球經(jīng)由蚊子傳播的病毒每年甚至可導(dǎo)致十億人感染。

最近，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授程功終于找到答案：人體氣味是調(diào)控蚊蟲行為的關(guān)鍵因素。

對(duì)于蚊子來(lái)說(shuō)，感染者散發(fā)出的獨(dú)特氣味像是貼著“來(lái)咬我”標(biāo)簽，幫助它在茫茫人海中鎖定目標(biāo)。而一旦完成吸血、消化，蚊子就會(huì)迅速成為新感染源。

幸運(yùn)的是，程功等人還發(fā)現(xiàn)了對(duì)付它的“解藥”：通過(guò)調(diào)控皮膚微生物，重塑感染者的氣味，以此影響蚊蟲的嗅覺(jué)感知。近日，該研究登上了《細(xì)胞》雜志。

植物被病毒感染后更“香甜”

人們對(duì)蚊媒病毒的研究已有上百年，但通過(guò)藥物和疫苗防控至今仍不理想。例如登革疫苗就存在ADE（抗體依賴增強(qiáng)）效應(yīng)——打完疫苗不僅不能預(yù)防病毒感染，反而導(dǎo)致感染癥狀加重。

“既然如此，我們就想把重點(diǎn)放在阻斷傳播途徑上，這樣不需要針對(duì)每種病毒研發(fā)疫苗，還可以控制所有蚊媒病毒的傳播，近乎一勞永逸地解決感染問(wèn)題。”程功說(shuō)。

但在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，這個(gè)想法只停留在猜想階段，沒(méi)有實(shí)質(zhì)進(jìn)展。直到2019年，為了準(zhǔn)備《病毒學(xué)年鑒》的年度特邀綜述，程功查閱大量文獻(xiàn)資料后有了新發(fā)現(xiàn)。

他深入了解到，植物雖不能動(dòng)，但仍會(huì)患上各種傳染病。80%的植物病毒都靠昆蟲傳播，這與人和動(dòng)物的感染過(guò)程一致。一旦植物被病毒感染，其氣味會(huì)發(fā)生改變，散發(fā)出比正常植物更“香甜”的味道，吸引更多的昆蟲來(lái)取食。

當(dāng)時(shí)，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后張虹新加入實(shí)驗(yàn)室不久。此前她做過(guò)許多甲蟲吃葉子的研究，發(fā)現(xiàn)甲蟲是通過(guò)氣味尋找美食的高手。

蚊子和叮咬對(duì)象間是否也存在這種互相作用？“看起來(lái)可能并不相關(guān)的兩者，冥冥之中又有著某種巧合。”程功對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)。

求人血不得，上“鼠味誘惑”

傳播一系列病毒的蚊子，就只愛(ài)找人味、喝人血嗎？答案是否定的。

目前已知的蚊子有3600多種，只有埃及伊蚊、白紋伊蚊（俗稱“花斑蚊”）等酷愛(ài)人血，其他多偏愛(ài)家禽血、牛血、麻雀血等，“蘿卜白菜，各有所愛(ài)”。

這樣一來(lái)，埃及伊蚊、白紋伊蚊自然就成為科研人員最理想的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。在程功的實(shí)驗(yàn)室里，有位專門養(yǎng)蚊子的工作人員，每天都能給實(shí)驗(yàn)室貢獻(xiàn)幾千只正值盛年的埃及伊蚊。

這么多只蚊子，伙食怎么解決？難道要工作人員獻(xiàn)血嗎？當(dāng)然不是，餓蚊子幾天，小鼠血就成了它的美餐。

程功等人建立了三籠嗅覺(jué)測(cè)定裝置、雙臂嗅覺(jué)測(cè)定裝置，以小鼠做誘餌。

在三籠嗅覺(jué)測(cè)定裝置中，左邊箱子里充滿了健康小鼠的“鼠味”，右邊箱子里充滿了登革病毒或寨卡病毒感染小鼠的氣味，研究人員把60只一組的蚊子放入中間箱子，不到20分鐘，它們便紛紛飛進(jìn)右邊箱子。在雙臂嗅覺(jué)測(cè)定裝置中，這些蚊子也有同樣的表現(xiàn)。

僅靠實(shí)驗(yàn)室的蚊子不足以說(shuō)明問(wèn)題，還需要找野生蚊子來(lái)輔助驗(yàn)證。而這就只能靠“人味”來(lái)誘捕了。

在野外高溫高濕的叢林里，只見(jiàn)一位裹得嚴(yán)嚴(yán)實(shí)實(shí)、只露出胳膊上一小塊皮膚的工作人員，一動(dòng)不動(dòng)地坐等喂蚊子。

蚊子一旦駐足，旁邊的人就用吸蚊槍快速將其收入囊中。這種方法，唯快不破。稍微愣神遲疑一下，蚊子的口器就刺了下去。待技藝純熟后，他們一天能捕幾十只甚至上百只蚊子。

研究表明，“被登革病毒和寨卡病毒感染的小鼠，對(duì)埃及伊蚊、白紋伊蚊的吸引力明顯更大。對(duì)感染小鼠的體溫、二氧化碳釋放及揮發(fā)性氣味進(jìn)行分析表明，氣味改變是導(dǎo)致感染宿主吸引蚊蟲的決定性因素。”程功說(shuō)。

進(jìn)一步的研究顯示，小鼠在蚊媒病毒感染后，大量釋放一種揮發(fā)性小分子——苯乙酮，它可有效激活蚊蟲的嗅覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)，幫助蚊蟲快速發(fā)現(xiàn)目標(biāo)。

如何去掉“來(lái)咬我”的標(biāo)簽？

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)做完了，在人身上也是這樣嗎？

此時(shí)，程功迎來(lái)了研究中最大的困難：2020年，新冠肺炎疫情暴發(fā)，邊境封鎖。而作為典型的輸入性傳染病，國(guó)內(nèi)的感染者基本都來(lái)自熱帶地區(qū)入境人員。到哪里去找患者？這讓程功頭疼不已。

他聯(lián)系上云南邊境縣市的醫(yī)生，打算“守株待兔”，這一守就是小半年，直到5月份，德宏州才等來(lái)了少量感染者。

直接利用患者去吸引蚊子不現(xiàn)實(shí)，那要靠什么收集“人味”呢？

他們?yōu)榇搜邪l(fā)了一種便捷有效的方法：用一個(gè)個(gè)圓柱形的磁珠，覆上能夠吸附氣味的材料（聚二甲基硅氧烷），分別在患者腋下、脖頸、手臂這3個(gè)最易出汗的部位滾動(dòng)10分鐘，再將其浸泡于正己烷溶液中，將“人味”轉(zhuǎn)移到液體中。

同時(shí)，他們還選取了在當(dāng)?shù)厣畹?，同樣年齡、性別的健康人作為對(duì)照組。試驗(yàn)結(jié)果令人滿意：登革熱患者對(duì)蚊子的吸引力更大。

隨后的機(jī)理研究表明，登革病毒和寨卡病毒感染可通過(guò)抑制宿主皮膚中RELM-alpha/RETN的表達(dá)，使得原本被抑制的皮膚芽孢桿菌過(guò)量增殖，導(dǎo)致被感染宿主貼上“來(lái)咬我”標(biāo)簽——釋放苯乙酮。

據(jù)此，研究人員發(fā)現(xiàn)，給感染小鼠投喂一種治療皮膚病的藥物——異維甲酸，可有效幫助它們消除這一標(biāo)簽。“這意味著，口服藥物后，蚊蟲無(wú)法通過(guò)宿主釋放的苯乙酮來(lái)定位和發(fā)現(xiàn)感染宿主，從而阻斷病毒的傳播循環(huán)。”程功告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

變“堵”為“疏”

遺憾的是，研究人員收集的患者皮膚微生物沒(méi)能在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)出來(lái)。因此，感染者皮膚微生物的變化等數(shù)據(jù)沒(méi)有在研究論文中呈現(xiàn)。

由于國(guó)內(nèi)新冠疫情的反復(fù)，近幾年來(lái)，出入境人數(shù)持續(xù)較低，登革熱患者極少。而在馬來(lái)西亞、新加坡、越南、緬甸等國(guó)，相繼暴發(fā)登革疫情，病患眾多。

“目前，我們?cè)隈R來(lái)西亞已經(jīng)完成了感染者和非感染者皮膚微生物變化的研究。下個(gè)月，即將進(jìn)行異維甲酸的臨床試驗(yàn)，順利的話，未來(lái)有可能推廣應(yīng)用。”程功介紹，異維甲酸早已是批準(zhǔn)藥物，本項(xiàng)研究相當(dāng)于為其增加一個(gè)適應(yīng)癥。

細(xì)算下來(lái)，從靈感浮現(xiàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、人體試驗(yàn)到未來(lái)的臨床試驗(yàn)等，程功需要付出至少六七年的努力，這還不算前期提出問(wèn)題、思考方向的醞釀階段。

改變蚊媒病毒的研究和防治思路，變“堵”為“疏”，是他堅(jiān)持下來(lái)的原因。

“多年來(lái)，當(dāng)一個(gè)地區(qū)出現(xiàn)蚊媒病毒感染，我們大多限于公共衛(wèi)生學(xué)的描述，比如統(tǒng)計(jì)感染率、人數(shù)等。解決辦法就是‘滅了它’。人們研究出各種殺蟲劑，可殺蟲劑的大規(guī)模使用并沒(méi)有減少蚊媒病毒，反而愈演愈烈，近40年來(lái)登革熱發(fā)病率上漲了30倍。”他說(shuō)。

“所以我們需要真正去理解蚊媒病毒在自然界中傳播循環(huán)的基本原理是什么，它為什么會(huì)傳播、為什么能快速傳播，這是最基礎(chǔ)、最樸素的科學(xué)問(wèn)題，其中卻包含著人、蚊、病毒間復(fù)雜的互相作用，有著許多待解奧秘。”

正是這些復(fù)雜的作用與奧秘，讓程功十分著迷。在他看來(lái)，蚊子可以安穩(wěn)地活著而不再“熱衷”于向人類傳播病毒，就是未來(lái)最好的圖景。（劉如楠）

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