“他能聽到聲音了!”顏女士(化名)眼含淚水激動地喊道。顏女士患有先天性耳聾的2歲兒子牛牛(化名)正興奮地對著門又敲又拍，嘴里還咿咿呀呀的。牛牛一出生就患有先天性耳聾，并且是最嚴(yán)重的那種——全聾!如今他迎來了最新遺傳性耳聾基因療法。經(jīng)過一個月的治療，牛牛終于能夠聽到聲音。

1月25日，頂級醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》正刊以長文形式發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊最新成果：他們在國際上首次證明了基因療法對遺傳性耳聾患者臨床治療的安全性和有效性。這是全球首個遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗(yàn)研究，其展現(xiàn)了基因治療對治愈遺傳性耳聾的應(yīng)用潛力，開啟了耳聾基因治療新時代。

研究團(tuán)隊介紹，像牛牛這樣的先天性耳聾患者數(shù)量全球高達(dá)2600萬。我國每年新生約3萬聾兒，其中60%與遺傳因素也就是基因缺陷相關(guān)，他們的言語、認(rèn)知以及智力發(fā)育嚴(yán)重受阻。盡管目前已有150多種耳聾基因得到鑒定，但臨床上尚無任何治療藥物。

隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的革新和發(fā)展，基因治療被認(rèn)為是根治遺傳性耳聾最有潛力的策略之一。耳聾基因治療用于臨床還需要解決發(fā)病機(jī)制、治療策略、基因載體、內(nèi)耳給藥、生產(chǎn)工藝等一系列問題。

為了解決遺傳性耳聾無藥可醫(yī)這一世界難題，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授深耕耳聾基因治療領(lǐng)域十余年，帶領(lǐng)團(tuán)隊歷經(jīng)多年探索，積極與多方展開合作。團(tuán)隊最終研發(fā)出針對OTOF基因(表達(dá)耳畸蛋白)突變的耳聾基因治療藥物，并自主創(chuàng)新，開發(fā)出精準(zhǔn)、微創(chuàng)的耳部遞送路徑和裝備。

OTOF基因的致病突變，會引起9號常染色體隱性遺傳性耳聾，即聽覺神經(jīng)病的一種類型。患者通常表現(xiàn)為重度、極重度或完全聽力損失和言語障礙。我國嬰幼兒聽覺神經(jīng)病人群中，因OTOF基因突變致聾的發(fā)病率高達(dá)41%。OTOF基因主要參與耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞突觸囊泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而大腦能感受聲音。內(nèi)毛細(xì)胞中耳畸蛋白表達(dá)的缺失，會導(dǎo)致聲音刺激信號無法正常傳遞至聽覺神經(jīng)通路而引起耳聾。

據(jù)了解，腺相關(guān)病毒(AAV)是目前最常用的基因治療遞送載體，然而OTOF基因超出了單個AAV的裝載容量。為了克服大基因內(nèi)耳遞送難題，經(jīng)過不懈努力，研究團(tuán)隊利用AAV的雙載體遞送系統(tǒng)，即由2個AAV載體攜帶OTOF基因編碼序列，在OTOF耳聾動物模型中表達(dá)具有正常功能的人源OTOF蛋白，顯著改善了聽力。

“打個比方，一輛車搬不動它，可用兩輛車一起搬。藥物注射入人體后，這兩輛車需要合并起來，形成一個整體發(fā)揮作用。”舒易來解釋說。

同時，團(tuán)隊在小鼠模型和猴模型中進(jìn)行了安全性評估?；谶@些研究基礎(chǔ)，2022年6月，該項目獲得復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院倫理批準(zhǔn)。2022年10月，該團(tuán)隊正式發(fā)起臨床試驗(yàn)招募，并隨后實(shí)施全球首例遺傳性耳聾患兒的基因治療。

在論文中共有6名OTOF突變耳聾患兒接受了基因治療。通過耳部微創(chuàng)的方式，將該藥物一次注射到患者內(nèi)耳，隨訪期間展示出良好的安全性和耐受性。5名患兒在接受治療后聽力和言語功能得到明顯恢復(fù)。

據(jù)悉，這是全球第一個取得療效的耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，也是該領(lǐng)域目前成系統(tǒng)的、病例數(shù)最多的臨床試驗(yàn)，以及全球第一項雙AAV載體的人體試驗(yàn)。

對于研究方案的安全性，舒易來對記者解釋，AAV載體目前是基因治療領(lǐng)域最常用的載體之一，且已經(jīng)有多款A(yù)AV基因治療藥物上市。

舒易來介紹，為盡可能提高AAV的安全性，研究采取了多種措施。一方面，在血清型選擇上，篩選并采用已經(jīng)上市藥物使用的AAV載體;另一方面，采用內(nèi)耳局部給藥，并在臨床前進(jìn)行劑量效應(yīng)探索。此外，入組患者篩選上，將AAV中和抗體濃度作為納排標(biāo)準(zhǔn)之一。在治療中及治療后，還會進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)控和隨訪。

“目前，團(tuán)隊正和具有豐富經(jīng)驗(yàn)的基因治療公司進(jìn)行溝通，進(jìn)一步優(yōu)化系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，推動相關(guān)藥物落地。我們的臨床團(tuán)隊和科研團(tuán)隊都會參與到臨床前研究和后續(xù)臨床試驗(yàn)項目中去，盡快將藥物推廣，也將進(jìn)行其他耳聾基因的創(chuàng)新治療研發(fā)。”舒易來說。

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