代小佩

基于腸道微生物組的非酒精性脂肪肝發(fā)病進展預(yù)警模型主要基于14個腸道菌群相關(guān)指標，包括2個細菌相對豐度、3個功能、9個細菌相關(guān)代謝物特征，以及年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等4個簡易臨床指標。

近十多年來，非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）已成為一種日益嚴重的流行病，全球約有1/4的成年人患有非酒精性脂肪肝。

近日，發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項新研究中，來自上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院賈偉平院士聯(lián)合香港大學(xué)和德國萊布尼茨漢斯諾爾研究所的研究團隊開發(fā)了一種基于腸道微生物組的非酒精性脂肪肝發(fā)病進展預(yù)警模型。

研發(fā)這一預(yù)警模型的意義是什么？該預(yù)警模型有什么優(yōu)缺點？未來的臨床應(yīng)用前景如何？科技日報記者就此專訪了上述研究成果的幾位主要參與者。

現(xiàn)有模型無法指導(dǎo)早期干預(yù)

近年來，非酒精性脂肪肝病全球發(fā)病率逐年升高。2018年的一項全球統(tǒng)計顯示，非酒精性脂肪肝病的患病率約為25%，其中亞洲地區(qū)的患病率為27.37%。

賈偉平介紹，過去，非酒精性脂肪肝病常被視為一種良性病變，但實際上，非酒精性脂肪肝病如果不加干預(yù)可能進展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌；它也會增加其他慢性疾病如2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病的發(fā)病風(fēng)險。

在一項隨訪14.2年的隊列中，研究者發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝病的總體死亡風(fēng)險隨組織學(xué)病變的加重而增加，即使是早期階段的單純性脂肪變（甘油三酯蓄積于非脂肪細胞的細胞質(zhì)中）亦會增加71%的死亡風(fēng)險。更重要的是，非酒精性脂肪肝病早期的單純性脂肪變具有可逆性的特點，如進一步進展為肝炎甚至肝硬化則不可逆轉(zhuǎn)。

鑒于此，對非酒精性脂肪肝病的發(fā)生風(fēng)險進行及時預(yù)警變得尤為重要。

目前已知的非酒精性脂肪肝病預(yù)警模型有FLI、TyG等。“其中，研究最早的模型是FLI，多用于判斷是否患有非酒精性脂肪肝病，且被很多研究引用。但使用FLI模型對非酒精性脂肪肝病預(yù)警的研究很少，而TyG模型等缺乏外部驗證，難以確定其預(yù)測效能的穩(wěn)定性。當(dāng)然，遺傳因素也是疾病預(yù)測的工具之一。”上述研究成果完成人之一、上海市第六人民醫(yī)院研究員李華婷介紹。

因此，臨床上亟須能預(yù)測非酒精性脂肪肝病發(fā)生風(fēng)險的更可靠、更精準的工具，尤其是需要可靠的生物標志物用于早期診斷。

利用腸道菌群進行預(yù)測取得突破

研究顯示，腸道菌群可能參與了非酒精性脂肪肝病的發(fā)生發(fā)展，目前國內(nèi)外均開展了不少關(guān)于靶向腸道菌群治療非酒精性脂肪肝病的研究。

賈偉平研究團隊利用課題組2014年至2018年在上海泥城社區(qū)建立的隨訪隊列，基于其中的3個社區(qū)，從中篩選出2014年無非酒精性脂肪肝病而在2018年隨訪檢查時被超聲診斷為非酒精性脂肪肝病的病例組和2014年至2018年均無非酒精性脂肪肝病的健康對照組，獲取了這些人2014年時的各項臨床指標、腸道菌群宏基因組學(xué)以及代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)。

接著，研究團隊與來自德國萊布尼茨漢斯諾爾研究所的合作者通過數(shù)據(jù)分析，揭示了患者腸道菌群在發(fā)病之前（即超聲診斷非酒精性脂肪肝病之前）就已經(jīng)與健康受試者有所不同。他們再利用統(tǒng)計分析識別出具有預(yù)測能力的菌群及其代謝物特征，最后用機器學(xué)習(xí)中隨機森林的方法建立了一個能正確區(qū)分這兩組人的模型。

上述研究成果完成人之一、德國萊布尼茨漢斯諾爾研究所和上海市第六人民醫(yī)院倪岳瓊博士介紹，這個模型主要基于14個腸道菌群相關(guān)指標，包括2個細菌相對豐度、3個功能、9個細菌相關(guān)代謝物特征，以及年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等4個簡易臨床指標。

“一般評估模型的效能常用的是受試者工作特征曲線下面積（AUC），面積越接近1，表示模型區(qū)分兩組人的能力越好。該模型受試者工作特征曲線下面積達0.80，在四個外部驗證隊列診斷效能也比較穩(wěn)定，AUC達到0.72—0.78，同時其效能相比既往傳統(tǒng)預(yù)警模型有顯著提升。”倪岳瓊稱。

倪岳瓊告訴記者，此前已有的脂肪變預(yù)測模型主要是基于一些臨床參數(shù)；這些模型是基于橫斷面的人群所建立的，僅能作為篩查手段，不能提供遠期非酒精性脂肪肝病發(fā)展的預(yù)測，即無法在疾病初期及早發(fā)現(xiàn)。

相比之下，賈偉平合作團隊研發(fā)的模型有多方面優(yōu)勢。首先，該模型建立在前瞻性隊列基礎(chǔ)上，可以在非酒精性脂肪肝病的超聲診斷之前提供早期預(yù)警。其次，該模型在4個多種族的外部驗證集中進行了驗證，模型效能穩(wěn)定，說明其具有很好的泛化能力和較大的應(yīng)用潛力。再者，該模型使用的是多組學(xué)的數(shù)據(jù)，包含較為全面的臨床指標、腸道菌群宏基因組和相關(guān)的代謝組數(shù)據(jù)，利用這個龐大的數(shù)據(jù)集，結(jié)合機器學(xué)習(xí)的方法，可以更全面、更準確地對非酒精性脂肪肝病的風(fēng)險進行評估。“最后，從腸道菌群出發(fā)對疾病進行預(yù)測也是該模型與臨床模型的本質(zhì)區(qū)別，這項研究為探討腸道菌群與人體疾病發(fā)生發(fā)展機制提供了線索。”倪岳瓊強調(diào)。

有助于理解疾病機制并進行早期干預(yù)

談及新研發(fā)的這個非酒精性脂肪肝病預(yù)警模型及相關(guān)標志物研究的價值，研究團隊認為，有3點最為關(guān)鍵：可及性、準確性以及病理生理意義。

李華婷解釋道：“在可及性方面，將來無需采血，通過糞便采樣，或利用眼底照片即可，完全無創(chuàng)，可操作性、可推廣性強。在準確性方面，機器學(xué)習(xí)讓我們得以使用多維度數(shù)據(jù)進行更準確的建模。而且，相比傳統(tǒng)模型的驗證方式，外部驗證更合理，挑戰(zhàn)也更大。關(guān)于病理生理意義，模型的組分來自前瞻性隊列的多維度數(shù)據(jù)，其中揭示的是疾病發(fā)生發(fā)展中的病理生理改變，這對理解疾病機制和進行針對性干預(yù)有很大意義。”

“總而言之，我們的研究是建立非酒精性脂肪肝病早期預(yù)警模型，但不只是建立模型。研究識別了肝臟脂肪變初期的微生物組特征，為探索基于微生物組的非酒精性脂肪肝病預(yù)防和干預(yù)措施提供了新方向。”李華婷表示。

賈偉平研究團隊的成員同時表示，目前他們的模型還有待優(yōu)化。“我們的模型主要是對非酒精性脂肪肝病中的脂肪變進行準確預(yù)測，欠缺對于纖維化、肝硬化或者其他更嚴重的臨床事件的發(fā)生發(fā)展的預(yù)測。一方面是由于纖維化和肝硬化本身發(fā)病率低，4.6年隨訪時間從健康狀態(tài)直接進展為肝纖維化和肝硬化的病例較少，另一方面鑒于對健康受試者進行活檢不符合倫理規(guī)范，目前的模型難以進行相關(guān)預(yù)警。”賈偉平稱。

賈偉平介紹，后續(xù)隨著隨訪的進行，隊列中可能會逐漸發(fā)展出現(xiàn)更多病例。“屆時，我們將使用模型對新的疾病終點進行預(yù)測。與此同時，我們也會加強國內(nèi)外合作，使用更大規(guī)模、不同種族、不同生活方式的前瞻性研究隊列對我們的非酒精性脂肪肝病風(fēng)險評估模型進行驗證和進一步優(yōu)化，這將增加模型的通用性。”

“此外，在推廣至臨床應(yīng)用之前，除了模型本身的優(yōu)化，更便捷的菌群和代謝物的檢測、分析方法還有待開發(fā)。這項工作源自我們與德國萊布尼茨漢斯諾爾研究所科研團隊及其他來自丹麥、芬蘭、瑞典、法國的科研團隊聯(lián)合開展的歐盟“地平線2020”計劃瑪麗·斯沃德斯卡·居里行動（MSCA）合作，旨在聯(lián)合各方優(yōu)勢開展腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病及干預(yù)中的作用和機制研究，我們相信，基于腸道菌群的診斷和治療將在未來10年進入臨床實踐并具有巨大潛力。”賈偉平說。

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