人類的大腦中分布著上百億個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞，獨(dú)立的神經(jīng)元之間通過“突觸”連接。但是一個(gè)問題隨之而來，信息是如何實(shí)現(xiàn)跨越突觸傳遞的?德國藥理學(xué)家奧托·洛伊維巧妙地設(shè)計(jì)了蛙心實(shí)驗(yàn)，證明刺激迷走神經(jīng)后釋放出了某種化學(xué)物質(zhì)，而并非電信號(hào)。之后洛伊維成功分離出了該物質(zhì)，即乙酰膽堿，與戴爾一同獲1936年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這是人類歷史上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)。之后瑞典科學(xué)家阿爾維德·卡爾森因發(fā)現(xiàn)另外一種神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，并證實(shí)其分泌不足會(huì)引發(fā)帕金森疾病，與另外兩位解釋突觸傳遞的科學(xué)家獲得2000年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。從此，神經(jīng)遞質(zhì)的神秘面紗被逐漸揭開，到目前已發(fā)現(xiàn)了包括多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、乙酰膽堿、氨基酸等多種物質(zhì)可作為神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控神經(jīng)活動(dòng)。
那么，誰來幫助“快樂荷爾蒙”在大腦中的運(yùn)輸?在神經(jīng)元靜息狀態(tài)下，神經(jīng)遞質(zhì)一旦被合成就會(huì)被運(yùn)輸至囊泡中高濃度儲(chǔ)存，直到接收到刺激信號(hào)后才會(huì)引起囊泡釋放，從而防止持續(xù)性刺激。囊泡膜上必然存在某種可以將多種神經(jīng)遞質(zhì)逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)到囊泡內(nèi)的物質(zhì)。在20世紀(jì)70年代，科研人員鑒定出位于腦中的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)將神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)并存儲(chǔ)起來，并命名為VMAT2.50年來，VMAT2的底物偏好性和藥理學(xué)等性質(zhì)逐步被揭示。VMAT2屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)18家族成員SLC18.能夠利用囊泡內(nèi)的質(zhì)子電化學(xué)梯度促進(jìn)底物轉(zhuǎn)運(yùn)，據(jù)測算每轉(zhuǎn)運(yùn)一個(gè)單胺神經(jīng)遞質(zhì)需要消耗兩個(gè)質(zhì)子。如果把大腦比作城市，物質(zhì)信息傳遞則通過一條條“神經(jīng)元高速公路”進(jìn)行，囊泡是滿載“神經(jīng)遞質(zhì)貨物”的卡車，那么VMAT2則相當(dāng)于卡車自帶的“貨物起重機(jī)”，通過消耗卡車內(nèi)的質(zhì)子作為“能源”，確保城市間信息傳遞高效且迅速。
如果沒有VMAT2.那么卡車將會(huì)白跑一趟甚至罷工，最終導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放不足，引發(fā)一系列單胺缺乏癥狀和疾病，包括發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥、亨廷頓舞蹈癥等疾病。VMAT2的生理意義如此重要，探究VMAT2的結(jié)構(gòu)及其工作機(jī)制將對(duì)多種精神疾病的藥物靶點(diǎn)研發(fā)起到推動(dòng)作用。
最近，來自中國科學(xué)院物理研究所姜道華團(tuán)隊(duì)和生物物理研究所趙巖團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)解析了單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白VMAT2多種狀態(tài)的高分辨結(jié)構(gòu)，詳細(xì)解釋了單胺神經(jīng)遞質(zhì)的被轉(zhuǎn)運(yùn)到囊泡中的過程。
由于VMAT2是一種分子量非常小且缺乏可溶結(jié)構(gòu)域的膜蛋白，利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析非常困難。為了解決這個(gè)難題，研究團(tuán)隊(duì)通過篩選融合蛋白位點(diǎn)，將其他穩(wěn)定性很好的蛋白質(zhì)融合在VMAT2的胞外區(qū)，成功得到分子量增大、性質(zhì)穩(wěn)定、有剛性信號(hào)的VMAT2融合蛋白，使結(jié)構(gòu)解析的難度大大降低，最終成功通過冷凍電鏡手段計(jì)算并重構(gòu)出VMAT2與三種不同藥物分子及底物5-羥色胺結(jié)合的近原子分辨率結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析表明，獲得的電鏡結(jié)構(gòu)處于胞質(zhì)朝向、閉塞狀態(tài)及囊泡腔朝向的不同構(gòu)象，代表了VMAT2完整轉(zhuǎn)運(yùn)循環(huán)中的三種典型構(gòu)象。三種不同的構(gòu)象也代表不同藥物的抑制機(jī)制可能存在差異。例如，在得到的結(jié)構(gòu)中，利血平、丁苯那嗪、酮色林三種抑制劑結(jié)合的VMAT2結(jié)構(gòu)均處于不同的構(gòu)象。解析出的結(jié)構(gòu)很好地闡釋了三種不同藥物分子能夠穩(wěn)定VMAT2的構(gòu)象并阻斷運(yùn)輸?shù)姆肿訖C(jī)制。而底物5-羥色胺結(jié)合VMAT2時(shí)，VMAT2則處于囊泡朝向的構(gòu)象，代表著底物即將被釋放。
專家介紹，該研究大大推動(dòng)了VMAT2轉(zhuǎn)運(yùn)單胺的研究，為理解VMAT2的底物識(shí)別、藥物抑制、質(zhì)子耦合轉(zhuǎn)運(yùn)過程等分子機(jī)制提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為開發(fā)更好的藥物分子提供了模板信息。同時(shí)，該研究中解析VMAT2的方法能夠應(yīng)用于其他小型膜蛋白，將促進(jìn)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和其他小蛋白的電鏡結(jié)構(gòu)解析。
盡管已經(jīng)取得了階段性進(jìn)展，但研究團(tuán)隊(duì)還想繼續(xù)深入探究下去。例如，VMAT2可識(shí)別多種內(nèi)源及外源底物，它們的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是共通的嗎?轉(zhuǎn)運(yùn)過程中質(zhì)子是如何參與并驅(qū)動(dòng)蛋白構(gòu)象轉(zhuǎn)換的?這些問題仍待研究人員解答。
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