靜脈輸液，俗稱(chēng)“掛鹽水”“打點(diǎn)滴”，是用藥史上里程碑式的發(fā)明。但由于這種方式需要專(zhuān)業(yè)的醫(yī)護(hù)人員協(xié)助，且患者需長(zhǎng)時(shí)間駐留醫(yī)院，久坐等待，行動(dòng)受限，導(dǎo)致體驗(yàn)不佳。

近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院教授顧臻、研究員張宇琪、研究員俞計(jì)成團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院主任醫(yī)師主鴻鵠團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表研究論文，介紹了聯(lián)合團(tuán)隊(duì)研發(fā)的貼敷式輸注貼。這款約硬幣大小、不足5毫米厚的微型“輸液瓶”，可實(shí)現(xiàn)大劑量藥物微創(chuàng)穩(wěn)定的體內(nèi)輸注。

靜脈輸液存在局限性

靜脈輸液是一種通過(guò)靜脈穿刺將液體藥物直接輸送至血液的給藥技術(shù)，其作用過(guò)程主要依賴(lài)重力，需將預(yù)先配制的液體藥物緩慢且持續(xù)地滴注入患者靜脈。

當(dāng)前，在對(duì)腫瘤、細(xì)菌感染以及術(shù)后疼痛等進(jìn)行治療時(shí)，常使用化療藥物、抗生素、鎮(zhèn)痛藥等大劑量、短半衰期藥物?；颊咄枰≡哼M(jìn)行靜脈輸液，或多次進(jìn)行藥物皮下注射，以實(shí)現(xiàn)恒定給藥。

2021年初，顧臻團(tuán)隊(duì)注意到一名急性髓系白血病患者由于長(zhǎng)時(shí)間輸液，手臂出現(xiàn)大范圍紅腫和淤青。在急性髓系白血病治療初期，患者需要連續(xù)72小時(shí)通過(guò)靜脈輸液的方式進(jìn)行給藥治療，再加上其凝血功能受損，使治療過(guò)程較為痛苦，影響了患者的精神狀態(tài)。

根據(jù)該病例，顧臻與主鴻鵠進(jìn)行了深入探討，研究如何能讓輸液治療更加便捷高效，以減輕患者的痛苦。“我們思考是否可以‘繞開(kāi)’靜脈穿刺，開(kāi)發(fā)一種采用透皮方式給藥的器械。”顧臻說(shuō)，然而，如何改變傳統(tǒng)靜脈輸液藥物的儲(chǔ)存形式，擺脫輸液對(duì)重力或電子泵等驅(qū)動(dòng)方式的依賴(lài)，成為擺在團(tuán)隊(duì)面前的難點(diǎn)。

微型“輸液瓶”緩釋藥物

受到緩釋膠囊作用原理的啟發(fā)，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)決定將滲透泵技術(shù)與透皮微針器械開(kāi)展創(chuàng)新集成，經(jīng)過(guò)3年打磨，研制出貼敷式輸注貼。這款貼敷式輸注貼可裝載超過(guò)2克的藥物，內(nèi)部分成藥腔和水腔兩層，藥腔側(cè)連有3根長(zhǎng)度小于2毫米、直徑約0.2毫米的空心微針。相比傳統(tǒng)輸液器，貼敷式輸注貼的一大特點(diǎn)就是輕巧便攜，可以像使用創(chuàng)可貼一樣直接貼在皮膚上，直接透過(guò)皮膚給藥。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了專(zhuān)用模具，將治療急性髓系白血病的化療藥物阿糖胞苷通過(guò)特殊壓片工藝裝入藥腔。在用藥時(shí)，使用藥械盒中配備的注射器將專(zhuān)用溶劑注入水腔，溶劑能夠穿過(guò)半透膜進(jìn)入藥腔從而溶解藥物，利用藥腔與水腔產(chǎn)生的滲透壓差作為驅(qū)動(dòng)力，使藥物溶液可以借助中空微針陣列以穩(wěn)定速度遞送到人體內(nèi)。

“這項(xiàng)成果采用的固態(tài)壓片載藥技術(shù)，可提高小分子、多肽和蛋白藥物在常溫條件下的穩(wěn)定性，在常溫儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)谋憬菪陨暇哂忻黠@優(yōu)勢(shì)。”該成果主要發(fā)明人之一、浙江大學(xué)藥學(xué)院研究員趙升說(shuō)。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，一片裝載阿糖胞苷或糖尿病治療藥物艾塞那肽的貼敷式輸注貼，能夠在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)24小時(shí)持續(xù)給藥。與皮下注射相比，貼敷式輸注貼在抑制腫瘤和降低血糖方面表現(xiàn)出顯著效果。其中，阿糖胞苷輸注貼在大動(dòng)物模型體內(nèi)可穩(wěn)定釋放225毫克的藥物，足以滿(mǎn)足臨床治療中成年患者每日150毫克至300毫克的劑量需求，其有效持續(xù)時(shí)間為皮下注射的3倍。

趙升告訴記者，貼敷式輸注貼比較適用于一些感染性疾病、代謝性疾病的治療，例如抗生素的輸注等?，F(xiàn)有的設(shè)計(jì)規(guī)格可滿(mǎn)足多數(shù)藥物在臨床上1天的使用劑量。目前，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)已在多種動(dòng)物模型上驗(yàn)證了貼敷式輸注貼對(duì)抗腫瘤藥物、降糖藥物等藥物的大劑量長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定控釋。貼敷式輸注貼所使用的每一種原材料都已獲得藥監(jiān)部門(mén)的批準(zhǔn)，產(chǎn)品的安全性得到了保障。

此外，該輸注貼還能夠通過(guò)部件組裝的方式實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，匹配工業(yè)滅菌和封裝工藝設(shè)計(jì)。“我們期待這一技術(shù)能在臨床疾病治療中發(fā)揮更多作用，不僅可用于小分子藥物的穩(wěn)定輸注，還能用于多肽、蛋白質(zhì)及核酸等藥物的持續(xù)釋放，幫助治療感染性疾病、腫瘤、心腦血管疾病及糖尿病等。”張宇琪說(shuō)，這款輸注貼有望應(yīng)用于病患居家、出行、工作等場(chǎng)景，且由于不依賴(lài)重力，將來(lái)甚至可用于太空醫(yī)療，使給藥更加便捷。

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新型給藥技術(shù)方興未艾

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)在新型給藥方式領(lǐng)域不斷創(chuàng)新，有望提高藥物療效，降低藥物不良反應(yīng)，提升患者的用藥體驗(yàn)。

納米工程藥物遞送系統(tǒng)是一種利用納米技術(shù)實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)遞送的新型給藥方式。例如，浙江中醫(yī)藥大學(xué)和浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種治療癲癇的納米工程藥物遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)將藥物苯妥英鈉包裹在由聚吡咯和聚多巴胺組成的納米載體中，可顯著提高給藥系統(tǒng)的電刺激敏感性。與傳統(tǒng)口服藥物不同，該系統(tǒng)通過(guò)注射給藥。在患者癲癇發(fā)作時(shí)，大腦異常放電產(chǎn)生的電場(chǎng)能夠觸發(fā)納米載體的電刺激響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)藥物的腦部精準(zhǔn)遞送，且治療劑量遠(yuǎn)低于口服藥物劑量。

透皮給藥技術(shù)是一種通過(guò)皮膚吸收藥物的新型給藥方式。例如，新型乳化技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)脂溶性藥物的均勻乳化包裹，使得藥物具備透皮能力，可穿過(guò)血管壁進(jìn)入血液。目前，利用該技術(shù)生產(chǎn)的利斯的明透皮貼劑已在臨床上用于治療輕中度阿爾茨海默病。多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，其藥物有效濃度與口服藥物相當(dāng)，且能避免口服藥物的副作用。

此外，其他新型給藥方式的研究也正在開(kāi)展。例如，在腦部疾病治療領(lǐng)域，有團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)腦深部刺激給藥技術(shù)，該技術(shù)可精準(zhǔn)定位腦部病變區(qū)域，利用微電流刺激促進(jìn)藥物分子通過(guò)血腦屏障，為腦部疾病患者帶來(lái)新的治療選擇。

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