目前，公認(rèn)有效的腫瘤療法綜合有效率往往在30%左右，少有超過(guò)40%。確診為癌癥后，應(yīng)該如何對(duì)患者進(jìn)行治療?對(duì)于醫(yī)生而言，雖然有各種臨床實(shí)踐指南指導(dǎo)治療方案的選擇，但通常來(lái)講并沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)答案。特別是針對(duì)癌癥晚期患者，治療方案經(jīng)常要靠不斷試錯(cuò)。

4月8日，國(guó)際期刊《細(xì)胞·干細(xì)胞》發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，一種腫瘤樣細(xì)胞簇(PTCs，簡(jiǎn)稱(chēng)微腫瘤)模型能夠精準(zhǔn)預(yù)測(cè)腫瘤藥物療效，準(zhǔn)確率達(dá)到89%。這項(xiàng)研究由北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院副院長(zhǎng)、教授席建忠團(tuán)隊(duì)，與上海市胸科醫(yī)院姜麗巖團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院吳楠團(tuán)隊(duì)、北京協(xié)和醫(yī)院劉洪生團(tuán)隊(duì)、河北省腫瘤醫(yī)院丁翠敏團(tuán)隊(duì)、北京基石生命等相關(guān)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)展。

如何通過(guò)提前試藥讓腫瘤診療有效率大幅提高?微腫瘤模型能夠真正做到指導(dǎo)臨床用藥的原理又是什么?科技日?qǐng)?bào)記者專(zhuān)訪了相關(guān)專(zhuān)家。

尋找提前模擬診療效果的患者“替身”

過(guò)去由于治療手段有限，放療、化療和手術(shù)治療曾被稱(chēng)為腫瘤診療的“三板斧”，施展之后就沒(méi)了“后招”。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，如今不斷有新的診療方法誕生，讓“不治之癥”有了治愈希望。目前，臨床上已有免疫細(xì)胞治療、抗體偶聯(lián)藥物治療、抑制劑小分子靶向藥物治療等新療法，以及這些療法的聯(lián)合治療手段。

但新的問(wèn)題也隨之而來(lái)。新療法的治療效果往往因人而異，例如治療黑色素瘤的CAR-T療法，在臨床試驗(yàn)中也會(huì)給一些患者帶來(lái)細(xì)胞因子風(fēng)暴，繼而危及生命。由于腫瘤細(xì)胞千變?nèi)f化，人們發(fā)現(xiàn)，不會(huì)存在一種療法對(duì)所有腫瘤細(xì)胞都有效。但哪些療法能抑制腫瘤，哪些又會(huì)導(dǎo)致糟糕的超期進(jìn)展?在患者試藥前，療效往往難以準(zhǔn)確預(yù)估。

如何不讓患者在開(kāi)展腫瘤治療時(shí)像“開(kāi)盲盒”?“我們必須在患者試藥前打開(kāi)‘盲盒’。”席建忠說(shuō)，臨床急需一種能夠模擬診療效果，幫患者試藥的“替身”。

一直以來(lái)，尋找患者“替身”的研究一直在開(kāi)展，從分子層面到細(xì)胞層面再到試驗(yàn)動(dòng)物。例如DNA測(cè)序技術(shù)，能通過(guò)測(cè)序?qū)δ[瘤患者開(kāi)展針對(duì)錯(cuò)誤基因的靶向治療。但由于一些腫瘤的發(fā)生并非由單個(gè)基因引起，因此這種方法的適用范圍受限。

“在體外構(gòu)建腫瘤類(lèi)器官的方式也被認(rèn)為可以預(yù)測(cè)癌癥的治療效果。但由于腫瘤類(lèi)器官的培養(yǎng)過(guò)程需要一種重要成分，即基質(zhì)膠或其他細(xì)胞外基質(zhì)替代品，因此含有可能影響實(shí)驗(yàn)重現(xiàn)性的不確定因素，目前距離臨床應(yīng)用還有一定距離。”席建忠說(shuō)，團(tuán)隊(duì)此前也平行開(kāi)展和嘗試過(guò)相關(guān)技術(shù)路線(xiàn)，但由于效果不理想未能推進(jìn)。

維持各類(lèi)細(xì)胞的生命分子“聯(lián)絡(luò)線(xiàn)”

為了讓體外模擬腫瘤細(xì)胞準(zhǔn)確“復(fù)盤(pán)”藥物的作用，席建忠認(rèn)為，一切要向臨床看齊，腫瘤細(xì)胞的模型越接近臨床實(shí)際，試藥就越準(zhǔn)確。但是，離開(kāi)患者身體的腫瘤細(xì)胞能存活下去已屬不易，讓細(xì)胞不發(fā)生變化則更加困難。

“如果將腫瘤細(xì)胞從體內(nèi)取出，脫離了生長(zhǎng)環(huán)境的腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)通路、關(guān)鍵因子都會(huì)發(fā)生變化，很難進(jìn)行干預(yù)。”席建忠介紹，在重新梳理分子生物學(xué)、免疫生物學(xué)等基礎(chǔ)理論后，他意識(shí)到，免疫與腫瘤的發(fā)生互為依托，這也是為什么近年來(lái)腫瘤微環(huán)境越來(lái)越受到學(xué)術(shù)界重視。

和腫瘤類(lèi)器官、腫瘤細(xì)胞系、3D打印腫瘤細(xì)胞等其他模擬腫瘤細(xì)胞的技術(shù)體系不同，席建忠團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的微腫瘤模型中不僅含有腫瘤細(xì)胞，還包括內(nèi)源性基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞。“不同類(lèi)別細(xì)胞在體內(nèi)形成生命分子‘聯(lián)絡(luò)線(xiàn)’，在我們的微腫瘤模型中仍舊是活躍的。”席建忠說(shuō)，為了保持這種活躍度，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量探索和實(shí)踐。

最初，團(tuán)隊(duì)研究使用的是患者進(jìn)行檢測(cè)后，醫(yī)院用不上的胸腹水、病理檢測(cè)的剩余樣本等。在對(duì)這些樣本進(jìn)行了一般流程的質(zhì)檢后，團(tuán)隊(duì)開(kāi)始尋找讓腫瘤細(xì)胞盡可能維持原狀的培養(yǎng)條件。“我們通過(guò)分析培養(yǎng)細(xì)胞與體內(nèi)腫瘤組織間的信號(hào)通路差異，篩選出各種信號(hào)通路調(diào)控因子以及小分子抑制劑。”論文第一作者、北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院博士后尹申意介紹，“配方”的摸索耗費(fèi)了團(tuán)隊(duì)大量時(shí)間。細(xì)胞表面的膜蛋白約有4000—6000個(gè)，細(xì)胞與細(xì)胞之間的“聯(lián)絡(luò)”通道不計(jì)其數(shù)，包括生長(zhǎng)因子在內(nèi)的小分子物質(zhì)調(diào)配，對(duì)于腫瘤簇形成會(huì)產(chǎn)生多樣的影響。

在海量的試驗(yàn)中，與臨床效果相近、讓腫瘤離體培養(yǎng)后不失真是研究團(tuán)隊(duì)錨定的目標(biāo)。為此，團(tuán)隊(duì)一改在成果轉(zhuǎn)化時(shí)才與臨床醫(yī)生合作的既定模式，在開(kāi)展研究早期就與臨床醫(yī)生開(kāi)展緊密合作。“我們從患者治療早期就開(kāi)展伴隨研究，跟蹤我們的分析效果與臨床治療效果是否貼合。”席建忠說(shuō)，構(gòu)建微腫瘤模型很像訓(xùn)練人工智能大模型，必須要經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐學(xué)習(xí)和比較才能做到與真實(shí)情況貼近。

當(dāng)摸索的“配方”開(kāi)始與臨床診療結(jié)果越來(lái)越一致時(shí)，團(tuán)隊(duì)開(kāi)始對(duì)微腫瘤模型開(kāi)展分析。“我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)培養(yǎng)后打散的操作，腫瘤細(xì)胞會(huì)自發(fā)凝結(jié)成球形，免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞混合的部分則自發(fā)凝結(jié)成葡萄狀、棉花狀等各種形態(tài)。”尹申意說(shuō)，“顯微鏡下能清晰地看到腫瘤與免疫的‘較量’在繼續(xù)，這表明我們的培養(yǎng)成功做到離體仿真。”

在多個(gè)癌種中驗(yàn)證應(yīng)用可行性

此前，研究團(tuán)隊(duì)曾與國(guó)內(nèi)10多家醫(yī)院開(kāi)啟臨床研究，為包括肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌等在內(nèi)的十幾個(gè)癌種的診療提供精準(zhǔn)用藥指導(dǎo)服務(wù)。“這次研究是我們?cè)诜切〖?xì)胞肺癌患者中開(kāi)展的一次系統(tǒng)性研究。”席建忠介紹，臨床驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)一步證明了團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新策略的有效性。微腫瘤模型體系拋棄了基質(zhì)膠在腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)中的作用，選用其他方式做替代，進(jìn)一步保留了腫瘤微環(huán)境，讓預(yù)測(cè)結(jié)果更準(zhǔn)確。

為了滿(mǎn)足臨床需求，團(tuán)隊(duì)測(cè)試了一系列培養(yǎng)器件基底親憎水等性質(zhì)對(duì)培養(yǎng)的影響，發(fā)展出微型高通量培養(yǎng)和篩選芯片。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)能夠在10天內(nèi)為患者開(kāi)展100—5000次藥物測(cè)試。此次研究共為283名患者建立了非小細(xì)胞肺癌微腫瘤模型，并以模型為基礎(chǔ)開(kāi)展化療藥物及免疫藥物敏感性檢測(cè)。經(jīng)臨床雙盲實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，預(yù)測(cè)藥物療效準(zhǔn)確率為89%，充分展現(xiàn)了微腫瘤模型用于個(gè)性化精準(zhǔn)治療的可行性。

“當(dāng)前通過(guò)體外模型進(jìn)行精準(zhǔn)治療指導(dǎo)的技術(shù)較多，然而大多未得到臨床實(shí)踐的驗(yàn)證和證明。”席建忠坦言，實(shí)驗(yàn)室的研究成果要開(kāi)展臨床轉(zhuǎn)化需要滿(mǎn)足3個(gè)條件：首先是準(zhǔn)確率;其次是效率，如果模型構(gòu)建和篩選需要數(shù)月時(shí)間，腫瘤患者等不起;最后是技術(shù)要能夠進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，便于臨床推廣。

為了加速這一技術(shù)的臨床應(yīng)用，去年，來(lái)自國(guó)內(nèi)醫(yī)院多個(gè)癌種領(lǐng)域的37位專(zhuān)家共同形成了《微腫瘤模型構(gòu)建及其藥敏檢測(cè)技術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2023年版)》，為該模型在基礎(chǔ)科研、醫(yī)藥研發(fā)以及腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用與發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

“再過(guò)一段時(shí)間，我們參與的17個(gè)臨床研究都會(huì)陸續(xù)發(fā)回研究成果。”席建忠說(shuō)，相關(guān)研究大多已開(kāi)展數(shù)年，對(duì)幾百個(gè)案例進(jìn)行跟蹤研究，涵蓋多數(shù)實(shí)體腫瘤類(lèi)型，同時(shí)涉及腫瘤進(jìn)展不同時(shí)期患者和臨床治療進(jìn)程的不同階段。屆時(shí)，結(jié)果將進(jìn)一步驗(yàn)證該模型對(duì)于精

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